대한소화기학회

[간] 만성 B 형 간염 치료 중 발생한 다약제 내성에 관한 대처: 이순재, 임형준 / 고려의대 내과학 교실 / 2011.11.01

증례

38 세 HBeAg 양성 만성 B 형 간염 남자 환자가 라미부딘 내성으로 엔테카비어를 투여받던 중 바이러스 돌파 현상이 발생하였다.
환자는 25세경 혈액 검사에서 우연히 B 형 간염 바이러스 보유자라는 사실을 알게 되었고, 35세까지 항바이러스 치료를 받은 적은 없었다. 과거력상 특이 병력은 없었고, 어머니가 간암으로 사망한 가족력이 있었다.
35세에 본원에 처음으로 내원하였고, 당시 AST/ALT 52/40 IU/L, HBV DNA 9,805,530 copies/mL로 바이러스 증식 관찰되었다. 경과 관찰하였으나 6개월 이상 간효소치가 정상 상한치보다 지속적으로 상승되어 있고 간암의 가족력이 있음을 고려하여 간조직 검사를 시행하였고 moderate necroinflammatory activity및 periportal fibrosis (A2F2)관찰되어 라미부딘 100 mg을 시작하였다.
라미부딘 투여 3개월 후에 HBV DNA 는 2000 copies/mL 이하로 감소하였고 AST/ALT도 37/27 IU/L로 정상화되었나, 6개월부터는 HBV DNA가 다시 증가하기 시작하여 라미부딘 투여 12개월 후에는 100,000,000 copies/mL까지 상승되었다(Fig.1). AST/ALT 는 52/40 IU/L로 생화학돌파 현상이 동반되었다. 환자의 약물 순응도는 좋았으므로, 라미부딘에 대한 내성이 의심되어 내성 검사를 시행하였고, rtM204I가 발견되어 치료 12개월만에 엔테카비어 1.0 mg으로 교체 투여를 시작하였다.
엔테카비어 투여 이후에 HBV DNA는 다시 감소하는 추세를 보여 엔테카비어 투여 8 개월째에는 AST/ALT가 28/24 IU/L로 정상화 되고, HBV DNA는 2,069,569 copies/mL까지 줄었다. 그러나 더 이상 감소세를 보이지는 않던 중 엔테카비어 투여 12개월부터는 HBV DNA가 다시 증가하는 양상을 보였고, 엔테카비어 투여 18개월째에는 HBV DNA가 31,986,679 copies/mL에 이르러 바이러스 돌파 현상으로 판정하였다. 이때는 생화학 돌파 현상은 동반되지 않았다. 엔테카비어에 대한 내성 변이 검사를 시행 하였고 rtM204V, rtL180M, rtT184L, rtS202G 변이가 확인되었다(Table 1).
엔테카비어 내성 발생 확인 후 아데포비어 10 mg을 기존의 엔테카비어 1.0 mg에 추가 병합하여 투여하였다. 병합 투여 이후에 HBV DNA는 다시 감소하는 양상을 보였고, 병합투여 9 개월째 HBV DNA는 98,125 copies/mL로 지속적으로 감소하는 추세이다(Fig.1).

Table 1. Substitutions of reverse transcriptase domain in the patient with entecavir resistance

Figure 1. Change of serum HBV DNA levels during antiviral treatment. Lamivudine, entecavir and adefovir dipivoxil were administered to patient.

고찰

만성 B 형 간염에서 경구용 핵산 유사체는 부작용이 적고 투약이 편리하여 널리 사용되고 있으나 장기간 투약하는 경우에 내성이 발생하기 쉽다는 단점이 있다. 라미부딘 내성은 매년 14-32%에서 발생하며 4 년째에는 약 70% 에 가까운 내성 발생률을 보인다.[1] 라미부딘에 대한 일차 내성 변이는 rtM204V/I 변이와 rtA181T/V변이이다. 라미부딘 내성 만성 B 형 간염의 경우 라미부딘에 아데포비어를 추가하는 방법이 아데포비어 혹은 엔테카비어 단독요법보다 추후 항 바이러스제 내성의 발생을 줄일 수 있다.[2] 엔테카비어는 만성 B형 간염 환자에서 초치료로 사용할 경우 5년까지도 내성 발생률이 1% 내외로 유지된다. 그러나 라미부딘 내성이 발생한 환자에서 사용할 경우 중등도의 교차 내성이 있어 초치료 용량인 0.5 mg보다 높은 1.0 mg을 사용한다. 그러나 그렇게 하더라도 이차적인 내성 발생률이 5년에 50%를 상회하는 것으로 보고되었다.
현재 라미부딘 내성을 가지는 만성 B형 간염 환자에서 보험 기준을 살펴보면 병합 요법은 인정되나 한 가지 약제만 급여가 인정되어 아데포비어-라미부딘 병합 요법에 비용 부담을 느끼는 환자들이 많이 있으며 이들에서는 엔테카비어 단독 요법이 상당수에서 사용되었다. 본 증례의 경우 라미부딘 내성에 대한 표준 치료가 정립되기 전에 라미부딘 내성이 발생하였던 환자였으며, 경제적 사정을 고려하여 당시 구조 치료로 엔테카비어 1.0 mg으로 교체 투여하였으나 치료 18개월 후 다시 엔테카비어에 대한 약제 내성이 확인되었던 예이다.
엔테카비어 내성 발생은 2단계의 과정(two hit mechanism) 을 거친다. 즉, 기존 라미부딘 내성 변이가 낮은 수준으로 존재하다가 추가 변이가 나타나면서 엔테카비어 내성이 생기게 된다. rtL180M＋rtM204V가 배경이 되는 라미부딘 내성 변이이고 여기에 엔테카비어에 대한 일차 내성 변이인 rtT184L/F/A/M/S/I/C/G, rtS202G/I/C, rtM250V/I/L와 같은 추가 변이가 나타나면서 엔테카비어에 대한 감수성이 현저히 감소한다. 엔테카비어 내성 치료에 관한 자료는 현재 매우 제한적이다. 엔테카비어 내성 변이는 아데포비어에 감수성을 가지고 있고, 최근 보고에서 임상적으로 효과적인 바이러스 억제를 보인 예가 있어 우선적으로 고려할 수 있는 약제로 판단된다.[3]
아데포비어를 엔테카비어에 추가하는 것은 추후 아데포비어 내성을 줄이고 바이러스 억제 효과를 향상시킬 수 있을 것으로 보인다. 테노포비어 역시 엔테카비어 내성시 사용 경험은 미미하나 in vitro 검사에서 교차 내성이 적고 바이러스 증식 억제능이 뛰어나 향후 국내 사용이 가능하게 된다면 매우 유용한 약제가 될 것으로 판단된다. 단일 약제의 순차적 항 바이러스 치료는 약제에 대한 내성을 증가시킬 수 있는 경향이 있으므로, 엔테카비어 내성의 경우에도 아데포비어나 테노포비어의 단독 요법 보다는 기존의 엔테카비어와의 병합 요법을 추가 내성 발생을 예방하는 목적에서 우선적으로 고려할 수 있겠다.

참고문헌

1. Lai CL, Dienstag J, Schiff E, Leung NW, Atkins M, Hunt C, Brown N, Woessner M, Boehme R, Condreay L: Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B. Clin Infect Dis 2003, 36:687-696.
2. Lok AS, McMahon BJ: Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009, 50:661-662.
3. Yatsuji H, Hiraga N, Mori N, Hatakeyama T, Tsuge M, Imamura M, Takahashi S, Fujimoto Y, Ochi H, Abe H, et al: Successful treatment of an entecavir-resistant hepatitis B virus variant. J Med Virol 2007, 79:1811-1817.

(고려의대 내과학 교실 이순재, 임형준)

교육자료

대한소화기학회 사이트맵